Mi ez és mi fenyeget? Leber opticus atrophia, a betegség jellemzői

A látóideg atrófiája olyan folyamat, amelynek során a szem agya és idegvégződései közötti kapcsolat gyengül vagy teljesen elveszik, amelynek eredményeként a látás csökken vagy a teljes vak.

A betegség okai, az öröklés típusa

A betegség a 12-25 éves betegeknél gyakran előrehalad. Ebben az esetben az örökletes tényező jelentős szerepet játszik a betegség előfordulásában. A klinikai mutatók szerint a betegség hasonló a kétoldalú retrobulbáris neuritishez..

Két napon belül hirtelen látásvesztés alakul ki mindkét szemben, néha a súlyosság csökken először az egyik, majd a másik szervön.

A következő két hétben a látás minősége tovább romlik, majd egy bizonyos szintre megáll. A teljes vakság viszonylag ritkán jelentkezik..

Leber örökletes optikai neuropathia jellegzetes vonása a hiányos penetráció (a férfiak akár 40% -ánál és a nőknél 15% -ig) és a sérülések magas gyakorisága a férfiak körében (ötször gyakrabban szenvednek, mint a nők). Ez valószínűleg az Xp21 régiójában található X-hez kapcsolt módosító gén hatásának tudható be.

A betegség kialakulásának leggyakoribb okai:

• a központi idegrendszer és a látóidegek fertőző gyulladása;
• veleszületett és szerzett hidrocephalis patológiák;
• a koponya onkológiája;
• agyi bénulás;
• anyagcsere-rendellenességek;
• mérgezés (ólom, gyógyszerek, higany);
• a látóideg veleszületett és genetikai patológiái.

A következő tényezők befolyásolják a betegség kialakulását:

• feszültség;
• dohányzás és ivás;
• toxinoknak való kitettség;
• néhány gyógyszer és fertőzés.

A Leber örökletes optikai atrófiájának tünetei

A betegség kezdeti stádiumában a szemüveg változatlan marad, néha csak a látóideg papilláinak hiperémiáját és a határok elmosódását észlelik. A látótér diagnosztizálásakor a központi skotómákat figyelik meg.

1. kép: A szemüveg így néz ki a látószerv normál állapotában (balra) és látóideg atrófiájával (jobbra).

Az atrófiát többféle kategóriába sorolják:

• egyszerű (primer) és másodlagos (gyulladás utáni vagy post mortem) - az elsőt normális látásvesztés, az oldalsó látótér szűkítése jellemzi;
• részleges és teljes típus - látás teljes vagy részleges elvesztése;
• helyhez kötött vagy progresszív - az első változatban a látásvesztés folyamata bizonyos stádiumokban megáll, és a progresszív formában a látás funkciója fokozatosan romlik, ami az ideg teljes atrófiájához, azaz vaksághoz vezethet;
• egyoldalú és kétoldalú típus - egy vagy két szem károsodása.

Referencia. A legtöbb beteg havonta és akár években is progresszív látássérülést mutat, ám a betegek körülbelül 20% -a látás javulásáról számol be. A látás teljes helyrehozásának esetei ismertek..

Az optikus atrófia tüneteinek felsorolása meglehetősen kiterjedt, és a patológia típusától függ. Az összes típusú patológia leggyakoribb tünetei:

• csökkent látásélesség;
• a szállás megszegése;
• éjszakai vakság.

A betegség előrehaladott állapotában a központi idegrendszer károsodására utaló jelek csatlakoznak a látási utak károsodásának általános tüneteihez. Ez magában foglalja az eseteket:

• komplikált demencia;
• Depresszió
• gömb tünetek megjelenése;
• agyi és gerinc ataxia;
• spastikus paraplegia.

Ilyen helyzetekben differenciáldiagnosztikát végeznek a sclerosis multiplex, a látóideg daganatának vagy a csípőrendszer kockázatának kizárása érdekében.

Figyelem! A betegség fiatal korban (általában 12-25 éves korban) alakul ki, ezért nem szabad figyelmen kívül hagyni a látásfunkció csökkent jeleit..

Diagnosztikai módszerek

Az optikai atrófia tünetei nem csak a betegség kialakulásának korai szakaszában jelentkeznek, hanem a látás funkciókért felelős agyi területek súlyos sérüléseinek eredményeként is..

A beteg vizsgálatakor az orvos megvizsgálja az egyidejűleg jelentkező betegségek jelenlétét, a farmakológia elvégzésének tényezőit és a vegyi anyagokkal való érintkezést, a függőségeket, valamint a lehetséges intrakraniális léziókra utaló panaszokat..

A diagnózis fizikai formájával az oftalmológusok meghatározzák az exoftalmosok jelenlétét vagy hiányát, megvizsgálják a szemgolyó mozghatóságát, tesztelik a tanuló fényreakcióját, a szaruhártya reflexét. Ellenőrizze a látásélességet, a kerületeket, a színérzékelést.

A diagnosztikai intézkedések listája:

• oftalmoszkópia - elemezzük az ideg határának homályosodásának mértékét;

2. kép: Az oftalmoszkópia folyamata: egy speciális eszköz a fénynyalábot a szemre irányítja, amely segíti a páciens duzzasztását.

• látásélesség-teszt, a látótér határának meghatározása;
• az agy erek angiográfiája, amelyek az ideget táplálják;
• a sérült idegszakaszok azonosítása számítógépes perimetriával;
• tomográfia;
• craniográfiai vizsgálat;
• VEP, amely meghatározza a látékonyság csökkenését és a látóideg érzékenységi küszöbének növekedését;
• glaukóma esetén megmérik a szemnyomást;
• szem körüli pálya felvételek radiográfia - a pálya patológiáinak tanulmányozása;
• fluoreszcencia angiográfia - a retina érrendszerének vizsgálata;
• A koponya és a török ​​nyereg röntgenképe;
• mágneses rezonancia képalkotás (MRI) - a látóideg szálainak értékelése;
• vérvizsgálat, amely igazolja vagy megcáfolja a gyulladásos folyamat jelenlétét;
• ELISA és PCR diagnosztika.

Kezelés

A betegség veszélyes, mivel a megsemmisült idegrosta nem regenerálható. A terápia hatását csak az illetékes rostok működésének helyreállítása okozhatja a rostoknak való kitettség idején.

A kezelés magában foglalja a vérkeringés normalizálását és az elnyomott idegrostok életviteli folyamatainak stimulálását. Erre a célra értágító gyógyszereket használnak, olyan gyógyszereket, amelyek javítják a trofikus tulajdonságokat, és serkentik a központi idegrendszert.

Fontos! A betegség kezelése hatékonyabb, ha a gyógyszert hosszú ideig tartóztatják a károsodási zónában. A maximális hatás elérése érdekében számos injekcióra van szükség, ami meglehetősen fájdalmas.

Az öntözőkezelés lehetővé teszi a gyógyszerek részleges beadását. A gyógyszerek egy katéteren keresztül jutnak be, amelyet a keringőpálya alsó sarkában lévő bőr nyílásán keresztül a retrobulbáris térbe vezetnek be. A katétert steril dugóval lezárják és egy tapaszt a bőrhöz rögzítik.

Kisgyermekek esetében a folyamatot inhalációs maszk altatásban végezzük. A vének - a helyi alatt. A gyógyszereket naponta 5-6 alkalommal adják be, a tűvel a katétercsövet átszúrva, etil-alkohollal történő előkezelés után. A gyógyszerkészletet az orvos választja ki a betegség stádiumától függően. A kezelés időtartama 7-10 nap.

A betegség további kezelése és a prognózis

Javasoljuk, hogy a teljes kúra után 6 hónapon belül látogasson el orvoshoz, hogy kizárja a lehetséges visszaeséseket, és kövesse az orvos utasításait.

A szem torna, az ésszerű pihenőrend betartása és az étrend nem fog fájni. A prognózis pozitív, és a látás majdnem teljes helyreállítását vonja maga után. A kezelés alatt:

• feladja a rossz szokásokat;
• kapcsolja be nappali alvását (legalább 30–40 perc);
• Kerülje a szennyezett vízzel való érintkezést, ha idegen anyagok kerülnek a szemébe - azonnal fertőtlenítse a szemet.

Hasznos videó

Nézzen meg egy videót, amelyben a szemész beszél a gyermek optikai atrófiájának jellemzőiről.

Az öngyógyítás tilos.

Szigorúan tilos öngyógyszeres kezelés, mivel számos oka provokálja a betegséget. Ezért nincs egyetemes módszer a terápiára. A betegség minden egyes konkrét esetét orvos megvizsgálja, majd terápiás intézkedéseket ír elő.

Leber optika atrophia

A Leber örökletes neuroopticopathia (Leber örökletes optikai neuropathia, LHON) az egyik első betegség, amelyre etiológiai összefüggést állapítottak meg az mtDNS specifikus hibáival. A minimális pillanatnyi prevalencia 1 31 000-ből Anglia északnyugati részén, 1 39 000-ből Hollandiában és 1 50 000-ből Finnországban. A betegség kezdeti kora általában 15 és 35 év, de egy évtől 87 évig terjedhet. A leberi örökletes neuroopticopathia elsősorban a férfiakat érinti, ami nem jellemző a mitokondriális öröklési típusra.

A férfiak 25-50% -ánál és a nők 5-10% -ánál az örökletes Leber neuroopticopathia hordozói látásromlást mutatnak az egész élet során. A központi látás kétoldalú, fájdalommentes, általában hirtelen romlik. Az esetek kb. 50% -ában szekvenciális látáskárosodást figyelnek meg mindkét szemben; a második szemkárosodás az első szemkárosodást követő néhány héten vagy hónapon belül alakul ki. Az év során elkerülhetetlenül mindkét szem érintett. Az egyes szem látása több héten vagy hónapon keresztül romlik, a látásélesség általában 20/200-ra vagy annál alacsonyabb értékre csökken. Súlyos látásszervi rendellenességek korán alakulnak ki; perimetrikusan általában központi vagy centrális károsodásokat észlelnek. A fundus rendellenességeket mind a Leber örökletes neuroopticopathiában szenvedő betegeknél, mind az egészséges anyai rokonoknál kimutatták.

Vannak az optikai lemez hyperemia, értágítás és tortoositás, vérzések, a lemezt körülvevő teleangiectatikus mikroangiopathiák vagy az idegrostok rétegének ödémája (ál-zasta); ezek a változások különösen a látáskárosodás akut szakaszában jelentkeznek. Az idő múlásával az alaptestben csak a látóideg atrófiája és az idegrostok rétegének rendellenességei észlelhetők, különösen a papillomacularis köteg területén. Előfordulhat, hogy az optikai lemez nem glaukómás ásatása és az artériák szűkülnek. Az örökletes Leber neuroopticopathiában szenvedő betegek többségében a látáskárosodás a betegség egyetlen megnyilvánulása. Egyidejű szívvezetési zavarokat figyeltek meg a betegek néhány családjában, különösen a korai ébredési szindrómákat. Több betegnél kisebb neurológiai rendellenességeket és csontváz rendellenességeket írtak le, hasonlóan a sclerosis multiplexben megfigyelthez..

A további kutatási módszerek klinikai relevanciája az örökletes Leber neuroopticopathia szempontjából korlátozott. A fluoreszcencia angiográfia segíthet megkülönböztetni a látóideg korongban bekövetkező változásokat az örökletes Leber neuroopticopathia és az igaz ödéma között. Elektrokardiográfiával a szívvezetési zavarok kimutathatók. Az optikai koherencia tomográfia a betegség kezdeti stádiumaiban megmutatja az idegrostok perifériás rétegének megvastagodását, majd ezt követően a látóideg atrófiájának kialakulásával megfigyelhető annak elvékonyodása. Látáskárosodás esetén a várható rendellenes látási kiváltott lehetőségeket fel kell jegyezni. Szabványos elektroretinográfiával, flash stimulációval, elektroencephalográfiával, cerebrospinális folyadék vizsgálattal, agy CT-jével és MRI-jével, rendellenességeket általában nem észlelnek. Ritkán az örökletes Leber neuroopticopathiában szenvedő betegek MRI-jével az elülső látóút kontrasztjának hirtelen növekedését észlelik, és a T2 mód késői szakaszában fényes változásokat észlelnek..

Számos, örökletes Leber neuroopticopathiában szenvedő beteg foszfor-31-rel végzett mágneses rezonancia-spektroszkópiában mutatta a végtagok és az okitisz lebenyek izmainak károsodott mitokondriális metabolizmusát. Örökletes Leber neuroopticopathiában szenvedő betegeknél vérvizsgálat kimutatta a légzőlánc I. komplexének hiányát.

Az anyai örökletes Leber neuroopticopathia átterjed; Megállapítottuk, hogy a betegség oka a mitokondriális DNS pontmutációja. A mitokondriális DNS három pontmutációja, az úgynevezett „Leber örökletes neuroopticopathia fő mutációja” a betegség kb. 90% -át okozza világszerte. 11778 (az esetek 69% -a), 3460 (az esetek 13% -a) és 14484 (az esetek 14%) nukleotidhelyzetében vannak lokalizálva..

Egyéb pontmutációkat írnak le, amelyek gyakoribbak az örökletes Leber neuroopticopathiában szenvedő betegekben, mint a kontrollcsoportokban, ám ezeknek a "másodlagos" mutációknak a betegség kialakulásában játszott jelentőségére vonatkozó következtetéseket körültekintően kell levonni. Ezeknek a mutációknak egy része valóban jelentős mutáció lehet, ám mindegyiket csak kevés családban találták meg szerte a világon. Az egyéb mutációk szerepe a betegség patogenezisében továbbra sem tisztázott. A Leber-örökletes neuroopticopathia szűrését látássérült betegekben három fő mutáció keresésével kell kezdeni. A főbb mutációk és a továbbra is fennálló erős gyanúk negatív eredményei utalhatnak más örökletes Leber neurooptikus patológiával kapcsolatos mitokondriális DNS-mutációk jelenlétére, különösen azok, amelyekről úgy gondolják, hogy több családban okoznak betegséget. Vagy mivel ezeknek a „kisebb” mitokondriális DNS mutációknak a többsége az I. komplex alegységét kódoló génekben lokalizálódik, az I. komplex teljes szekvenálását elvégezhetjük, valószínűleg az úgynevezett „hot spot” -ból - az ND6 génből. Végül megvalósítható a teljes mitokondriális genom szekvenálása, bár ez az elemzés fáradságos.

Ezeket a vizsgálatokat csak akkor kell elvégezni, ha tartós gyanú merül fel, az eredményeket egy szakembernek kell értelmeznie, aki megérti a mitokondriális genetika bonyolultságát..

A főbb mutációk által okozott örökletes Leber neuroopticopathia esetén nagyon hasonló klinikai fenotípusok figyelhetők meg. Az egyetlen jelentős különbség az 14484-es mutációval rendelkező betegek látás szempontjából kedvezőbb prognózisa. A 14484-es mutációval rendelkező betegek csaknem 70% -a javítja a látási funkciót, szemben az 11778-as mutációval rendelkező betegeknek csak 5% -ával. Talán a 3460-as mutációval rendelkező betegeknek esélyük van a látás helyreállítása nagyobb, mint az 11778 mutáció esetén, de az ésszerű elemzéshez a betegek száma túl kicsi. Húsz évnél fiatalabb, főleg tíznél fiatalabb debütáló látáskárosodásban szenvedő betegeknél a látás előrejelzése sokkal kedvezőbb.

A betegség kifejeződését azonban nem csak genetikai rendellenességek magyarázhatják. A mitokondriális DNS mutáció jelenléte szükséges, de nem elegendő a fenotípusos expresszióhoz. Az egyik expressziós tényező lehet a heteroplazmia (mind a mutáns, mind a normál mitokondriális DNS jelenléte). A heteroplazmiában szenvedő családokban azok a személyek, akikben nagy mennyiségű mutáns mitokondriális DNS található, valószínűleg nagyobb a látáskárosodás kockázata. A 100% -ban mutáns mtDNS-sel rendelkező betegek körében azonban a látás soha nem romlik. A genetikai (mitokondriális vagy nukleáris) tényezők és a környezet kölcsönhatása megnehezíti az egyes mtDNS mutációk szerepének meghatározását a betegség patogenezisében. A mitokondriális vagy nukleáris DNS egyéb tényezői, ideértve az X kromoszómához kapcsoltkat is, valószínűleg befolyásolják a betegség expresszióját, ami elsősorban a férfiakban magyarázza a betegség expresszióját. Arra utaltak, hogy különféle környezeti tényezők, amelyek provokálják a látásromlást az örökletes Leber neuroopticopathiában szenvedő betegekben.

A szisztémás betegségek, az alultáplálkozás, a gyógyszeres kezelés és a toxikus hatások, amelyek károsítják a mitokondriális energiatermelést, károsak lehetnek azokra az egyénekre, akik genetikailag hajlamosak a mitokondriális energiahiányra. A dohányzás, valószínűleg a mitokondriális funkciókra gyakorolt ​​káros hatása miatt, a látáskárosodás kifejezettebb expressziójával jár együtt az örökletes Leber neuroopticopathia fő mutációinak hordozói között; hasonló kapcsolat jön létre csak a súlyos alkoholizmus esetén.

Az örökletes Leber neuroopticopathia patofiziológiája továbbra sem ismert. Rendellenes oxidatív foszforiláció és nem megfelelő ATP-termelés fordulhat elő, közvetlenül vagy közvetve a szabad gyökök képződésével összefüggésben, ami visszafordíthatatlan károkat okozhat a ganglionsejtekben és azok axonjaiban. Miért nem ismertek ezek a rendellenességek a látóideg szelektív károsodásához. Az állatok látóidegének hisztokémiai vizsgálata kimutatta a látóideg prelamináris részének myelinmentes szálainak mitokondriumai magas légzési aktivitását, ami azt jelzi, hogy ezen a zónában nagy szükség van a mitokondriumok működésére. Nagyon érdekes a rágcsálómodellekben a közelmúltban felfedezett komplex I hiány; a látóideg degenerációjának szövettani jelei hasonlóak az örökletes Leber neuroopticopathiában szenvedő betegeknél megfigyelthez. Az állatok mitokondriális betegségeinek modellezésének továbbfejlesztése elősegíti az emberi mitokondriális betegségek patogenezisének jobb tanulmányozását.

A Leber örökletes neuroopticopathia kezelésére alkalmazott kezelési módszerek közé tartozik a Q10 koenzim, idebenon, L-karnitin, szukcinát, diklór-acetát, K1-vitamin, KZ-vitamin, C-vitamin, tiamin, B2-vitamin és E-vitamin. Az idebenon randomizált, ellenőrzött vizsgálata szerint örökletes Leber neuroopticopathia kezelésében látáskárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek öt éve vannak két szem különböző látási funkciói (azaz azok a betegek, akikben a betegség a közelmúltban megnyilvánult), a kezelés során a látás kimenetele jobb lehet. Mindazonáltal, visszafordíthatatlan károsodás miatt nem valószínű, hogy a látóideg atrófiája esetén bármelyik kezelésnek kifejezett hatása lesz. Általános javaslat az, hogy kerüljük a mitokondriális energiatermelési rendellenességeket okozó anyagokat, de ezen intézkedések hatékonyságát nem igazolták.

Azonban azt javasoljuk, hogy az örökletes Leber neuroopticopathiában szenvedő betegek és a veszélyeztetett anyai rokonok kerülje a dohányzást, a cianidtartalmú termékek fogyasztását, a túlzott alkoholfogyasztást és a külső toxikus hatásokat. A tüneti kezelés a szívritmus-szabályozók alkalmazását foglalja magában szívblokkoló vagy súlyos szívvezetési zavarok esetén, valamint a látássérülteknek a látási funkció súlyos csökkenése esetén nyújtott segítségét. Mivel a specifikus genetikai és biokémiai rendellenességeket vizsgálják, valószínűleg új kezelési módszereket fejlesztenek ki, amelyek célja a veszélyeztetett betegek és hozzátartozóik genetikai és anyagcseréjének megkerülése vagy megteremtése. Lehetséges, hogy a génterápia ígéretes, allotípusos expressziónak nevezett módszere szerepet játszik a jövőben az örökletes neuroopticopathia Leber és más mitokondriális betegségek kezelésében, és egyelőre nem szabad alábecsülni a családtagok tájékozott genetikai tanácsadásának fontosságát az anyai öröklés során..

Örökletes neuroopticopathia Leber.
(A) a bal szem alsó része a látáskárosodás időszakában; észlelhető az optikai lemez enyhe hyperemia és a perifériás telangiectasia.
(B) Goldmann szerint perimetrikusan kimutatják a bal szem központi skotómáját.
(B) Sápadt látóideg lemez, ásatással öt hónappal a látáskárosodás után, egy örökletes Leber-opticathiában szenvedő betegnél. Megmutatjuk a mitokondriális genomot, az örökletes Leber neuroopticopathiával kapcsolatos pontmutációkat..
Az örökletes Leber neuroopticopathia összes esetének több mint 90% -át a genomban megfigyelt három fő mutáció (gyűrű) egyikének okozza; egyéb, a genomon kívül megjelölt mutációk.
Ez utóbbiak jelentősen eltérnek a megváltozott kódolt aminosavak előfordulási gyakoriságában, evolúciós konzervativitásának mértékében és a kontrollcsoportban történő előfordulásuktól.
A * szimbólummal jelölt mutációk valószínűleg a főbbokra is tulajdoníthatók, ám világszerte mindegyiket csak egyben vagy egyetlen családban azonosítják.
A ** jelöléssel ellátott mutációk a fő mutációk, amelyek örökletes Leber neuroopticopathiát és dystoniát okoznak..

Leber optika atrophia

OMIM 535000

Professzionális csapatunk válaszol kérdéseire.

Leber örökletes optikai neuropathia (Leber örökletes optikai neuropathia, LHON) vagy Leber örökletes optikai atrófiája, vagy Leber-kór (nem szabad összetéveszteni a Leber amaurosisával. - A nevek hasonlóak, de a klinikai tünetek eltérőek) - mitokondriális betegség, amely általában az életkorban jelentkezik. 15-35 év (a betegség kezdetének életkora azonban 1 és 70 év között változhat). A leber optikai atrófiát a központi látásélesség akut vagy szubakut bilaterális lassú csökkenése jellemzi, miközben nem jár a szemgolyó fájdalma. A szemek egyszerre és egymás után is befolyásolhatók, több hónapos időközzel. Rendszerint a látás csökkenése továbbra is kifejezett és állandó, de olyan eseteket írnak le, amikor több év elteltével a látás spontán javulása megtörténik, néha jelentős. A betegség korai szakaszában a színlátás gyakran befolyásolja. Számos családban a látásélesség csökkentése mellett neurológiai tüneteket is észlelnek: remegés, ataxia, dystonia, görcsök és bizonyos esetekben olyan betegségek, amelyek nem különböztethetők meg a sclerosis multiplextől. A Leber örökletes optikai neuropathia jellegzetes tulajdonságai a hiányos penetráció (férfiaknál akár 50% és nők 10% -ánál) és a betegség magas gyakorisága (a férfiak 3-5-szer gyakrabban szenvednek, mint a nők), ami valószínűleg az X-hez kapcsolódó módosító gén működésével jár, található Xp21 területén. Kimutatták, hogy a kockázati tényezők, mint például a stressz, a dohányzás, az alkoholfogyasztás, a toxinok, a gyógyszerek és a fertőzések hatása, fontos befolyással vannak a betegség kialakulására és fejlődésére..

Ami a mitokondriális öröklődéssel járó egyéb betegségeket illeti, Leber örökletes optikai neuropátiáját az anyai átvitel, valamint a heteroplazma jelensége (a sejtekben egynél több mitokondrium jelenléte) jellemez, amely bizonyos esetekben magyarázza a hiányos behatolást..

A mitokondriális DNS mutációi okozzák Leber örökletes optikai neuropathiáját. A betegség 18 allélvariánsa számos mitokondriális gén missense mutációival jár. Ezen mutációk többsége ritka (a világ egy vagy több családjában található), az esetek 95% -ában a három fő mutáció azonosítása történik: m.3460G> A, m.11778G> A vagy m.14484T> C. Mindegyik megváltoztatja a mitokondriák légzési láncának első komplexét kódoló gének szerkezetét.

Kimutatták, hogy a betegség súlyossága és a látás helyreállítási képessége korrelál az azonosított mutációkkal. Tehát úgy gondoljuk, hogy az m.11778G> A mutáció okozza a legsúlyosabb formákat, m.3460G> A - könnyebb, és m.14484T> C a legkedvezőbb előrejelzést adja..

Kidolgoztunk egy készletet a Leber optic Atrophia DNS-diagnosztikájához. A készleteket molekuláris genetikai profilú diagnosztikai laboratóriumokban való felhasználásra szánják.

A Molekuláris Genetikai Központ három fő mutációt m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A, valamint 9 ritkább primer mutációt diagnosztizál: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

Leber örökletes optikai neuropathia

Leírás

A leber optikai neuropathia (Leber optic atrophia) egy örökletes betegség, amelyet a szomatikusan egészséges fiatalok gyors vagy fokozatosan kialakuló bilaterális központi látásromlása jellemez..

A probléma vizsgálatának története. A betegséget Theodor Leber először 1871-ben írta le, aki négy család 15 betegét jelentette. Ezt követően sok szerző közzétette az Európából, Ázsiából, Amerikából, Afrikából és Ausztráliából származó családok megfigyeléseit, amelyek tagjai nemzedékeken át optikai neuropátiát tártak fel.

A legtöbb kutató figyelmét a patológia öröklési mechanizmusainak tanulmányozására összpontosította. A Leber optikai neuropathia öröklési mechanizmusainak tanulmányozására vonatkozó probléma bonyolult tényezője az, hogy a betegség kizárólag az anyai vonalon terjed, és főleg férfiakon fejlődik ki. 1963-ban A. van Senus bizonyította, hogy a férfiak ezt soha nem terjesztik. Ugyanakkor az X-hez kapcsolódó recesszív betegségek esetén a nők várható előfordulása nem haladja meg az 1% -ot, ami lényegesen alacsonyabb, mint a Leber optikai neuropathia esetén megfigyelt szint. Ezen egymásnak ellentmondó tények alapján D.C. Wallace (1970) arra a következtetésre jutott: „Az érintett család felületes tanulmánya benyomást kelti a nemi öröklésről. A munkát befejező kutató a citoplazmatikus öröklődésre utalhat. A részletesebb elemzés zavart okoz. ” Későbbi munkájában hangsúlyozta az extrakromoszómális anyai tényezők fontosságát. Egyes szerzők nem zárják ki annak lehetőségét, hogy a perzisztens vírusszerű anyagok átkerüljenek az anyai peteáji plazmába vagy az embrió transzplacentális léziójába.

Ugyanakkor megvizsgálták a környezeti tényezők betegség lefolyására gyakorolt ​​hatását. J. Wilson (1965) összefüggést talált a Leber optikai neuropathia klinikai megnyilvánulásainak súlyossága és a dohányzás között. Megfigyelései alapján azt javasolta, hogy a Leber optikai neuropathiájával rendelkező betegek látászavarának alapja a cianid-anyagcsere rendellenességek. Később TA. Berninger et al. (1989) kimutatták a vér cianidszintjének emelkedését akut optikai neuropathia esetén. Tsao K. és munkatársai. (1999) megerősítették a dohányzás tapasztalatának és mennyiségének összefüggését a Leber optikai neuropathia behatolhatóságával és expresszivitásával.

Genetikai kutatás. Bebizonyosodott, hogy a Leber neuropathia kialakulása a mitokondriális DNS pontmutációiból fakad, ami az egyik aminosav helyettesítéséhez vezet a másikkal. A Leber optikai neuropathia állítólagos mitokondriális öröklődését 1988-ban D.C Wallace és társai megerősítették, akik elsőként azonosították a mitokondriális DNS mutációs pontot az 11778 nukleotid pozícióban kilenc Leber optikai neuropátiában szenvedő betegekben. Ennek a mutációnak az eredményeként az arginint a NADP-dehidrogenáz 4. alegység 340 kodonjában lévő hisztidin helyettesíti. Az 11778 mutációt a genetikusok által vizsgált családok 50-60% -ában azonosították, akiknek tagjai Leber neuropátiában voltak betegek..

Egy másik, patogenetikai szempontból szignifikáns (primer) mutációt a mitokondriális DNS 3460-as pozíciójában Leber-neuropathiában szenvedő betegekben három családból, amelyeknek nem mutattak mutációt 11778, K. Huoponen és mtsai. (1991). A NADP-dehidrogenáz 1. alegységét kódoló gén 52. oszlopában levő mutáció az alanin treoninnal történő helyettesítéséhez vezet. Később N. Howell és mtsai. (1991), valamint D.R. Johns (1992) mutációt azonosított a 3460 nukleotid helyzetben a Leber optikai neuropathiában szenvedő betegek további 15 családjában. A Leber neuropathiában szenvedő betegek kb. 8% -ánál mutatták ki a 3460-as mutációt..

Hamarosan mutációkat találtak az 15257 és 15182 nukleotid pozíciókban az apocytochrome b génben. Amikor 120 családot vizsgáltak, amelynek tagjai leber optikai neuropathiában szenvedtek, a törzskönyvek 8% -ában kimutatták a 15257 mutációt.

D. Besch és mtsai. (1999) a mitokondriális DNS primer pontmutációját hozta létre az 14568 nukleotid pozícióban egy optikai neuropátiás betegnél, Lebernél, édesanyjával és a család négy, érintetlenül hagyott családtagjával az anyai oldalon. Ez a mutáció az ND6 gén sorozatában a glicin helyettesítéséhez vezetett. A proband anyájában látási zavarokat nem találtak, de oftalmoszkópiával perifériás mikroangiopathiat mutattak ki.

Ez nem a Leber optikai neuropathiában szenvedő betegek mutációinak teljes listája. Jelenleg körülbelül 20 pontos mutáció ismert. Minden esetben befolyásolják a komplexek (és az oxidatív foszforiláció légzési láncának III. És III. Komponenseit) összetevőit.

Az 1. komplex (NADH-dehidrogenáz komplex) a légzőkészülék legnagyobb fehérjekomponense, amely több mint 22 polipeptidláncot tartalmaz, mind a mitokondriális, mind a nukleáris genom által kódolva. Megállapítottuk, hogy a tenyésztett fibroblasztokban az ND1 génben a G3460A mutáció az NADH dehidrogenáz aktivitásnak a normálhoz képest akár 40% -kal történő csökkenéséhez vezet, míg az I. komplexhez kapcsolódó ATP szintézis változatlan marad.

V.Carelli és munkatársai. (1999) az ND6 alegységben (Met 64 Val) a 14459 és 14484 mutációknak az I. komplexre gyakorolt ​​hatását vizsgálták. Az 14459 mutációt Leber optikai neuropátiában szenvedő betegekben detektálták izomdiasoniával kombinálva. Ez a mutáció a NADH dehidrogenáz komplex specifikus aktivitásának helyreállítását idézi elő, és növeli annak érzékenységét a dekubluquinollal szemben, amely a b-C komplex szubsztrátja | légzési lánc (II. komplex). Ily módon az I komplexet gátolja a reakció által katalizált termék. Az 14484 mutációnak nincs hasonló hatása az I. komplex specifikus aktivitására, azonban meghatározza ezen enzimkomplex nagyobb érzékenységét a nem mutált formákkal szemben az inhibitorokkal szemben - az ubiquinon analógjai.

Az ND6 alegység 70 különféle szekvenciájának elemzése azt mutatta, hogy a fehérje molekula legkonzerváltabb régióját, amely lokálisan hasonlít az ubiquinonnal vagy az ubiquinollal kölcsönhatásba lépő citokróm b egy részéhez a citokróm oxidáz komplexben (III komplex), 14484 mutációnak vetik alá..

Így minden mutáció befolyásolja az oxidatív foszforilációs rendszert, megzavarva ezzel a sejt energiametabolizmusát. A. Sadun (1998) hipotézise szerint az ATP-molekulák számának bizonyos küszöbérték alá történő csökkenése eredményeként blokkolja a mitokondriumok anterográd axonális transzportját, ami ATP-hiányhoz és ennek eredményeként neuronhalálhoz vezet..

A diagnózis mitokondriális DNS-elemzéssel történő azonosítása azt mutatta, hogy Leber optikai neuropathia szélesebb korosztályt fed le, és a nők sokkal betegek, mint azt korábban gondoltuk. N. Thicme és munkatársai. (1999) 9 tagú családból számoltak be, akiknek 11778 ND4 alegység mutációja miatt Leber optikai neuropathia volt, közülük nyolc 10 év alatti lány.

Öt mutáció (11778, 3460, 14484, 15257 és 14568) együttesen adja meg a Leber optikai neuropathia fenotípussal azonosított pontmutációk több mint 90% -át. Úgy gondolják, hogy mindegyiknek elsődleges kórokozói értéke van. Számos szekunder mutációt is azonosítottak, amelyek szinergistákként fellépve a Leber optikai neuropathia kialakulását okozhatják.

Oostra R. I. és munkatársai. (1994) 7 mitokondriális DNS-mutáció eloszlását és azok kapcsolatát a Leber optikai neuropathia klinikai megnyilvánulásaival vizsgálták 29 család 334 betegében. Az 11778, 3460 és 14484 nukleotidpozíciókban csak a Leber optikai neuropathia esetén előforduló mutációkat 15, 2 és 9 családban detektáltuk. Három családban ezen mutációk egyikét sem sikerült azonosítani. Az 15257, 13708, 4917 és 4216 nukleotid pozíciókban előforduló mutációkat, amelyeket korábban mind a Leber optikai neuropathiában szenvedő betegeknél, mind az egészséges embereknél találtak, 1, 10, 3 és 12 családban azonosítottuk. A mitokondriális DNS mutációk kombinációit a vizsgált családok többségében találták meg. A 11 olyan család betegében, ahol csak egy mutációt detektáltak - 11778, a betegség átlagosan 29,2 éves korban jelentkezett, és a kapott látásélesség átlagosan 0,113 volt. A Leber optikai neuropathia fenotípusos megnyilvánulásainak súlyossága más nukleotid pozíciókkal rendelkező mutációk esetén a mitokondriális genotípustól függően.

A Leber optikai neuropathiában szenvedő betegek családjaiban a heteroplazmia jelenségét írják le: a mutáns mitokondriális DNS mennyisége a különböző betegekben az elérhető összes mitokondriális DNS 5-300% -ánál változik. Betegség akkor alakul ki, amikor a mutáns DNS százaléka eléri a küszöbértéket. A mutáns DNS mennyisége a test sejtjeiben korrelál a klinikai tünetek súlyosságával. Az evolúció folyamatában a mitokondriális DNS heteroplazmia hatékonyan fenntartható több generáció alatt. Ugyanakkor egyes egyénekben a mitokondriális DNS egyik formájának rögzítése a másik forma véletlenszerű teljes kiküszöbölése eredményeként lehetséges az ogenezis során. Tehát bizonyos esetekben az anyában lévő heteroplazmia miatt a mutáns DNS nem terjed át a gyermekekre. M. T. Lott et al. (1990) olyan törzskönyveket jelentettek, amelyekben a mutáns DNS mennyisége nemzedékről generációra nőtt, összefüggésben a fenotípusos megnyilvánulások súlyosságával. A szerzők azt is megállapították, hogy a mutáns DNS tartalma a vérben és a hajban ugyanazon alanyban eltérő. Így a heteroplazmia azonosítása és mennyiségi meghatározása rendkívül fontos a fenotípusos expresszió diagnosztizálása, előrejelzése és meghatározása szempontjából..

Noha a Leber látóideg atrófiáját hagyományosan családi örökletes betegségnek tekintik, a klinikusok gyakran megfigyelik azokat a betegeket, akiknek a betegség megnyilvánulása sporadikusnak tekinthető. A Leber optikai neuropathia családi esetek a betegek teljes számának 43% -át teszik ki az 11778 mutációval, 78% -kal a 3460-as mutációval, 65% -kal a 14484-es mutációval és 57% -kal a 15257-es mutációval..

Klinikai megnyilvánulások. A leber optikai neuropathia szomatikusan egészséges, általában 18-30 éves korú embereknél alakul ki, azonban a betegség kialakulásának esetei (11778 mutáció) egy 8 éves gyermeken, valamint egy 73 éves férfinál ismertek. Pezzi P. és munkatársai. (1998) egy 10 éves olaszról számoltak be, akinek Leber optikai neuropathia volt az N01 / 3460 mutáció miatt. Európában, Ausztráliában és az Egyesült Államokban a férfiak teszik a betegek 80–90% -át.

A betegség akut vagy szubakut látásélesség-csökkenésként nyilvánul meg, egy központi skotóma megjelenése a látótérben. A látásvesztés hirtelen jelentkezhet, vagy fokozatosan kezdhetõ el, és legalább 2 évig elõrehaladhat. A betegség kétoldalú, de a legtöbb esetben a jobb és a bal szem károsodása aszinkron módon alakul ki. Nem párhuzamos lézióval rendelkező párosított szem központi látás rendellenességei átlagosan 2 hónap elteltével jelentkeznek. Oftalmoszkópiával, pszeudoödéma és az optikai lemez kiemelkedése, a pre- és peripillapoláris hálózat kapillárisainak telangiektatikus tágulása és az erek torzulása észlelhető (14.3. Ábra). Ezt követően néhány betegnél a látóideg korongjának időbeli felét kimetszik. A fentiekben ismertetett alapváltozást a 11778 mutációval rendelkező betegek 58% -ában fedezték fel.

Fluoreszcencia angiográfia. A Leber optikai neuropathia fáge inaktív és csak differenciáldiagnosztikában alkalmazható optikai neuritis, pangásos lemez, elülső ischaemiás optikai neuropathia vagy a látóideg fej pszeudoödéma esetén. A PHAG-ban a Leber optikai neuropathiában szenvedő betegek nem észlelik a korong és a papilláris erek hiperfluoreszcenciáját (lásd a 14.3. Ábrát)..

Vizuális funkció. Látásélesség. A végső látásélesség a mutáció típusától függ és 0,8 és 0,01 között változik. A legsúlyosabb esetekben az 11778 mutációval rendelkező betegekben a látás 0-ra csökken. Ugyanakkor a 3460-as mutációval rendelkező betegek esetében a kedvezőtlen esetekben a végső látásélesség „helyes fényvetítés”, és 15257-es mutációval rendelkező betegek esetében „a kéz mozgása az arcon”. Azoknál a betegeknél, akiknek 14484 mutációja rossz eredmény, az ujjszámlálás továbbra is lehetséges. Korábban azt hitték, hogy azokban az esetekben, amikor a betegség 15 éves kor előtt jelentkezik, a látás előrejelzése kedvezőbb, de későbbi tanulmányokban ezt a tendenciát nem figyelték meg..

Néhány Leber optikai neuropathiaban szenvedő beteg látásélessége részben helyreállítható, amelyet főként a mutáció típusa határoz meg, és kisebb mértékben függ a külső tényezőktől, különös tekintettel a dohányzás és az alkohol visszaélésére. Például a látásélesség csak a betegség kezdete után 36 hónappal átlagosan 11778 mutációval rendelkező betegeknek csak 4% -ában növekszik, míg a 3460-as mutációval rendelkező betegek esetében - átlagosan 68 hónap után 22% -nál, az 15257-es mutációval rendelkező betegek esetében - 28% -kal. 16 hónap, és 14484 mutációjú betegektől - 37% a 16 hónap után. Y. Hotta et al. (1993) egy atipikus Leber optikai neuropathia esetét írják le, amelynek aszimmetrikus léziójú, váratlanul magas végső látásélesség 0,77 OD és 0,05 OS esetén 11778 mutációval rendelkezik. M. Nakamura és M. Yamamoto (2000) egy tinédzser megfigyelését tapasztalta meg, akinek 11778 mutáció által okozott betegség 15 éves korában jelentkezett, és a látásélesség 0,1 / 0,1-re csökkent. Később a látásélesség gyors, 0,6 / 0,7-re növekedését figyelték meg, amely a következő 4 évben nem változott. Pezzi P. és munkatársai. (1998) egy 10 éves Leber optikai neuropátiában szenvedő fiúról (ND1 / 3460 mutáció) szenvedtek, akiknél a két szem látásélességének fokozatos aszinkron csökkenése 20/300-ra esett át, kétoldali ceccentralis scotoma és dischromatopsia mellett. Az elkövetkező 2 évben az egyes szem látásélessége fokozatosan 1,0-re javult és 9 éven keresztül megfigyelhető maradt.

A Leber optikai neuropathiában szenvedő betegnél a 11778-as mutáció kimutatása kedvezőtlen prognosztikai jele a látásnak. A 3460 mutációval rendelkező betegekben viszont viszonylag optimista vizuális prognózisuk van: ezeknek kb. 20% -ában a látásélesség részben helyreáll (néha 0,7–0,8-ig). Ugyanakkor azokban a családokban, ahol 3460-as mutációt észleltek, összehasonlítva azokkal a családokkal, amelyekben 11778-as mutációt határoztak meg, a Leber optikai neuropathia gyakorisága több, mint egy családtag, de több.

Rálátás. A betegség korai stádiumában egy relatív centrocecalis scotoma derül ki a látás területén. Később kiterjedt (10-15 ° -ig terjedő) abszolút scotoma alakul ki, amely szinte minden betegnél az élet végéig megmarad. Gyakran a központi scotoma fel vagy le terjed a perifériára.

Bizonyos esetekben a látómezőben a változások részleges vagy teljes regressziója lehetséges. A látási funkciók helyreállítása során a Leber optikai neuropathiában szenvedő betegeknél a látómezőben bekövetkező pozitív változások dinamikája általában megelőzi a látásélesség és a színlátás javítását. Általános szabály, hogy a látásélesség jelentős növekedését figyelték meg azokban a betegekben, akiknél a kiterjedt központi scotoma keretein belül kicsi „szigetek” jelennek meg az ó érzékenység helyreállított fényerejével. Mindaddig, amíg a scotoma nem fenestrate, a látásélesség a Leber optikai neuropathiában szenvedő betegeknél nem növekszik..

Színes látás. A Leber optikai neuropathiában szenvedő betegek többségében a spektrum vörös-zöld részében a látás rendellenességeit észlelik, akárcsak a látóideg szerzett sérüléseit. Jelentések vannak a hordozókban a látáskárosodásról, főleg a tritanopia típusa szerint.

Térbeli kontrasztérzékenység. A betegség kezdeti szakaszában a kontrasztérzékenység csökkenését határozzuk meg a közepes és magas térbeli frekvencia tartományában. A látás csökkenésével a térbeli kontrasztérzékenységi rendellenességek a teljes frekvenciatartományra kiterjednek.

Elektrofiziológiai vizsgálatok. Az ERG és az EOG a Leber optikai neuropathia esetén nem változnak.

A minta-ERG regisztrálásakor észlelhető az N95 komponens amplitúdójának jelentős csökkenése, amelyet bizonyos esetekben nem lehet megkülönböztetni a háttér aktivitásától. A P50 komponens amplitúdója általában nem változik.

Amikor a VIZ-t egy vakuval regisztrálja, megfigyelhető a P100 komponens amplitúdójának csökkenése és a késleltetés növekedése. Egyes szerzők hangsúlyozzák, hogy a Leber-féle neuropátiában szenvedő betegekben a P100 VEP fő pozitív komponense bifurkátumot képez, amely az úgynevezett PNP komplexet alkotja. Ez az elektrofiziológiai jelenség nem patognómikus Leber optikai neuropathia szempontjából, mivel egy másik etiológia optikai útjainak sérüléseiben is megfigyelhető..

A mintával megfordítható VIZ-k amplitúdója élesen csökkent, konfigurációjuk súlyosan romlik (lehetetlen meghatározni egyes válaszkomponenseket), a P100 komponens késleltetése jelentősen megnő (14.4. Ábra). A betegség kezdeti szakaszában túlnyomórészt a VEP változásai, amelyeket 55-7 'méretű (közepes és magas térbeli frekvencia) sejtekkel mintázatokkal rögzítenek, később felmutatják a 220-110' stimulusokra adott válaszok megsértését (alacsony térbeli frekvencia). 0,01 alatti látásélességgel rendelkező betegek esetén a mintával reverzibilis VEP-eket nem regisztrálják..

Szisztémás megnyilvánulások. Optikai neuropathiában szenvedő betegeknél Leber és anyai rokonok gyakran szisztémás rendellenességeket fedeznek fel. Számos törzskönyvben különféle kardiológiai rendellenességeket találtak. A finn családok 9% -ában, ahol Leber optikai neuropátiában szenvednek, gyakran korai szívizom-ébredési szindrómákat diagnosztizálnak, például Wolf - Parkinson - White vagy Lone - Gai she - Levin szindrómákat. Hasonló eltéréseket talált Y-Mashima et al. (1996) szerint a 35 japán családból származó Leber optikai neuropathia és különféle típusú mitokondriális DNS mutációk betegeinek 8% -ánál. Az afro-amerikai törzskönyv 11778 mutációjú tagjaiban meghatározták a Q - T intervallum meghosszabbítását az EKG - n. A csontváz rendellenességeit és a különféle neurológiai tüneteket (ataxia, ínreflexek megsértése, szenzoros neuropathiák) szintén leírták..

Az elmúlt évtizedben néhány betegnél beszámoltak a Leber optikai neuropathia és a sclerosis multiplex kombinációjáról. E tanulmány szerzői nem zárják ki a sclerosis multiplex és a Leber optikai neuropathia közötti lehetséges patogenetikai kapcsolatot. A mitokokriális DNS specifikus haplotípusát csak a sclerosis multiplexben szenvedő betegekben derítették fel, optikai neuritisztel kombinálva, de a sclerosis multiplexben szenvedő betegekben nem találtak egyidejű látási zavarok nélkül. Két sclerosis multiplexben szenvedő betegnél 15 257 mitokondriális DNS mutációt detektáltak. M. T. Bhatti és N.J. Newman (1999) számos olyan beteget jelentett, akiknél a demielinizáló központi idegrendszeri károsodás és Leber optikai neuropathia együttesen fordultak elő az 11778 és 14484 mutációk miatt. U. Mayr-Wohlfart et al. (1996), valamint D. S. Mojon et al. (1999) NS az elsődleges 11778, 3460 vagy 14484 mutációt találta meg a 203 vizsgált sclerosis multiplexben szenvedő beteg egyikében sem. Hasonló eredményeket kaptunk V. Kalman és mtsai. (1998), valamint E. Wilichowski és munkatársai. (1998). A sclerosis multiplexben szenvedő betegek esetében, akiknek akut optikai neuritis volt, csak a 4917, 4216 és 13708 nukleotid pozíciókban szekunder pontmutációkat fedeztek fel, így a sclerosis multiplex és a Leber optikai neuropathia kombinációja rendkívül ritka, és patogeneetikai kapcsolatukra jelenleg nincs meggyőző bizonyíték..

Kezelés. Jelenleg nincs mód a Leber optikai neuropathia hatékony megelőzésére és kezelésére. A hagyományosan alkalmazott szteroidok, cianid antagonisták, hidroxi-kobalamin nem adnak hatást. A korábban javasolt műtéti technikák szintén kétesnek tűnnek. Fontosnak tartva a cianidok szerepét a Leber neuropathia patogenezisében, I. Syme et al. (1983) orálisan cisztint alkalmaztak napi 4–8 g mennyiségben, hidroxikobalamin intramuszkuláris adagolásával kombinálva hetente háromszor 1000 MKT-nál. Az egyéves megfigyelési időszak alatt a betegek 35% -ában a látásélesség a kezelés alatt 0,3-ra emelkedett. Ez a jelentés azonban néhány évvel nyomtatott formában jelent meg, mielőtt megállapítottuk a mitokondriális DNS-mutációk szerepét a Leber optikai neuropathia patogenezisében. Eközben a Leber optikai neuropathia természetes folyamatainak bizonyos típusok mutációiból fakadó tanulmányának a közelmúltban közzétett eredményei lehetővé teszik a javasolt kezelési rend hatékonyságának kételkedését. Például egy későbbi vizsgálatokban a látás spontán visszanyerésének lehetőségét a betegség kezdete után 16 hónappal a Leber optikai neuropátiában szenvedő betegek 37% -ánál mutatták ki az 14484 mutáció miatt. Ezek az adatok gyakorlatilag egybeesnek a Syme I. és mtsai. (1983).

A mitokondriális rendellenességekkel járó egyéb betegségekhez hasonlóan a Q koenzim kijelölése ésszerűnek tűnik_tíz és ATP, bár ezek a gyógyszerek nem mutattak kifejezett terápiás hatást.